迪士尼彩乐园345177骗子 防碍*胃来可期 | 从耐药到生涯防碍：ADC药物重塑晚期胃癌调节旅途
*仅供医学专科东谈主士阅读参考
从着实病例看ADC药物疗效规模与临床决策。
胃癌看成中国常见的恶性之一[1]，其死亡率虽在连年来因早筛、早诊及概括调节理念的鼓舞而有所下落，但仍占据大众癌症死亡率的第2位。胃癌调节战术的胁制探索与立异关于改善患者预后，提高胃癌的生涯率至关要紧。在此配景下，为推动我国胃癌诊疗的顺次化建设，加强不同区域大夫间的申饬调换，并促进消化谈肿瘤调节新理念的执行，由中国老年学和老年医学学会全心规划的消化谈肿瘤调节大众论坛，当令推出了“防碍·胃来可期”—胃癌靶向调节全程贬责调节理念优化神气。该神气旨在搭建一个专科的调换平台，聚焦于胃癌调节规模的前沿施展，让大夫们概况共享着实的顺次化诊疗申饬，为患者提供更精确、更灵验的调节，共同为提高我国胃癌诊疗水平、改善患者预后孝顺。
本期“防碍*胃来可期”将共享2例HER2阳性晚期患者的全程诊疗经过，渴望为临床诊疗执行提供参考。第一个病例由中国东谈主民自如军总病院第四医学中心（304病院）提供，第二个病例由河南省东谈主民病院肿瘤中心提供。
病例先容
病例1：中国东谈主民自如军总病院第四医学中心（304病院）
一、基本情况
患者男性，39岁。既往肝包虫病病史。
病史纪念：2022年7月，患者无显着诱因出现隔断上腹部钝痛，伴嗳酸1月，遂于2022年8月3日在外院行电子胃镜及病理查验，已矣透露胃窦黏膜中-低分化腺癌，临床分期为cT3N＋Mx（Ⅲ期）。患者于2022年8月24日至2023年2月25日在外院接管调节，后转入我院。
临床诊断：胃癌（cT3N＋Mx，Ⅲ期）
二、调节经过
薏仁，又名薏苡、六谷米、五谷等，是禾本科植物薏苡的种仁，在全国大部分地区均有生长。
01
一线调节：
调节决策：
（第一阶段）2022年8月24日-2023年2月25日（外院）：行“替雷 利 珠单抗＋白卵白紫杉醇＋奥沙利铂＋卡培他滨 ”调节6周期。 2023年3月23日，患者就诊于我院，PET-CT查验领导胃癌调节后，胃体胃壁局部代谢增高，纵隔区及右肺门多发淋奉迎增大，代谢增高，滚动/浸润不之外。2023年4月3日，胸部CT进一步领导纵隔及右肺门多发增大淋奉迎，部分伴钙化，劝诱病史谈判滚动可能 。
（第二阶段）2023年4月3日（我院）：赐与“信迪利单抗＋卡培他滨”督察调节2周期，因骨髓阻碍Ⅳ度及免疫关联性肺炎（2级）停用免疫调节并激素调节。2023年5月28日，诊断外院病理（胃，穿刺活检）已矣透露腺癌，免疫组化：HER2（3+），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+）、Ki67（80％+）。
（第三阶段）2023年5月31日-2023年7月28日：行“曲妥珠单抗+卡培他滨”化疗2周期，骨髓阻碍Ⅳ度。
疗效评估：（第三阶段）评效：疾病相识（SD）。
图1. 2023年4月7日与2023年5月31日，病灶变化对比
更新诊断：胃癌（cT3N＋M1，Ⅳ期，HER2阳性）。
多学科谋划（MDT）办法：患者无法耐受不竭化疗，提倡手术。
手术方式：2023年9月1日：行胃癌根治远端胃切除（毕II式）。
术后病理：远端胃溃疡杰出型腺癌（中-低分化），肿瘤大小4.0cm×3.5cm×1.5cm。癌组织浸润胃壁全层及小弯脂肪组织，可见脉管内癌栓，骚动神经。胃小弯侧淋奉迎见滚动癌（5/15）。免疫组化：HER2（3+），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），PD-L1（CPS＜1），Ki-67（60％+）。
病理分期：ypT4N2M1，Ⅳ期。
无施展生涯期（PFS）1：13个月。
随访复查：2023年10月27日：肝左叶实性结节穿刺活检示滚动性腺癌，消化谈着手。免疫组化：HER2（3+），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），PD-L1（CPS=2），HepPar1（-），CK19（+），Ki67（80%+）。
02
二线调节：
调节决策：2023年10月28日：脱手“阿帕替尼0.25g/日+吡咯替尼320mg/日”调节，因泻肚3级隔断停药。
疗效评估：2024年4月8日，胸腹部CT示滚动灶增大。评效：疾病施展（PD）。
PFS2：5个月。
图2. 2023年10月12日与2024年4月8日，胸腹部CT示滚动灶病灶变化对比（增大）
03
三线调节：
调节决策：2024年4月12日-2024年7月2日，行“吡咯替尼320mg/日＋多柔比星脂质体40mg”调节4周期。2024年7月11日因腹部烧灼感严重，影响食欲及就寝，停用吡咯替尼。
疗效评估：2024年5月29日，复查领导肺部病灶部分削弱，肝脏滚动灶相识。2024年8月1日，复查胸腹部CT示滚动灶增大：肝左叶稍低密度影，谈判滚动瘤可能性大，伴肝左内叶肝内胆管彭胀，较前显增大：肝左叶与胰腺颈部弱点特别密度影，较前增大。
PFS3：3个月。
图3. 2024年5月29日与2024年8月1日，病灶变化对比
04
四线调节：
调节决策：2024年8月3日-2025年1月21日：行“德曲妥珠单抗300mg”调节7周期。
疗效评估：2周期后评估，肝左叶滚动瘤伴肝内胆管彭胀，肿块较前削弱；肝左叶与胰腺颈部弱点特别密度影，较前削弱；对比2024年8月1日CT：双肺多发小结节部分较前稍削弱；纵隔内、双肺门及右侧心膈角多发增大淋奉迎，部分钙化，部分较前稍显削弱。4周期后评估：肝右叶羼杂高密度，其内高密度范围较前减少；肝左叶滚动瘤伴肝左内叶肝内胆管彭胀，肿块较前有所削弱。6周期后评估：肝脏滚动灶有所削弱、肺部滚动灶相识。
PFS4：>7个月（患者病情相识，依期复查，PFS4仍未达到）。
图4. 2024年8月1日、2024年11月20日、2025年1月20日，病灶变化对比
病例2：河南省东谈主民病院肿瘤中心
一、基本情况
患者女性，36岁。
病史纪念：患者因隔断腹痛3周，于2022年5月5日就诊。CT查验领导贲门胃小弯侧稍厚并强化，肝内多发特别密度影，肝门部及胃周肿大淋奉迎，谈判滚动。胃镜病理活检领导（贲门）腺癌，免疫组化已矣透露Ki-67（70％+），PD-L1（CPS=2），HER-2（3+），错配缔造功能好意思满（pMMR），EBER（-）。
图5. 2022年5月5日，基线影像学
临床诊断：贲门腺癌（cT3N2M1，Ⅳ期，HER2阳性，pMMR，PD-L1 CPS=2）。
二、调节经过
01
一线调节：
调节决策：（第一阶段）2022年5月12日-2022年9月17日，患者接管XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）+曲妥珠单抗+信迪利单抗决策调节7周期。由于奥沙利铂输注时血压偏低，未行第8周期奥沙利铂化疗。（第二阶段）2022年10月-2023年1月，赐与“卡培他滨+曲妥珠单抗+信迪利单抗”督察调节3周期。
疗效评估：一线调节时期，患者达到部分缓解（PR）情状。
复发滚动：2023年1月4日，复查CT领导肝右叶病灶较前增大。评效：PD。
PFS 1：7个月。
02
二线调节：
调节决策：2023年1月6日，患者接管“紫杉醇+顺铂+曲妥珠单抗+信迪利单抗”决策调节1周期，因出现休克而中断调节。
PFS 2：0个月。
03
三线调节：
调节决策：（第一阶段）2023年2月3日-2023年3月9日，患者接管“曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+阿帕替尼”决策调节2周期。（第二阶段）2023年4月20日、2023年5月26日，行2次肝动脉化疗栓塞+肝动脉置管化疗术（奥沙利铂+氟尿嘧啶）。
复发滚动：三线调节后，复查影像学均见肝低密度影较前增大。评效：PD。
图6. 2023年5月9日、2023年6月25日，肝低密度影病灶变化对比
PFS3：0个月。
04
四线调节：
调节决策：2023年6月25日-2024年2月17日，患者接管德曲妥珠单抗调节，启动剂量5.4mg/kg（C1），后因患者耐受性邃密，剂量爬坡至6.4mg/kg（C2-12），共调节12周期。
不良反映：恶心、食欲下落。
疗效评估：四线调节时期，患者的肝低密度影病灶有显着削弱，如左肝病灶从4.7x2.7cm最大削弱至2.3x1.0cm，右肝病灶从3.2x2.9cm最大削弱至2.8x2.2cm，评估屡次督察PR情状。
图7. 2023年6月25日、2023年8月8日、2023年9月22日、2024年1月26日，迪士尼彩乐园2肝低密度影病灶变化对比
复发滚动：2024年3月8日，复查领导右侧肝低密度影病灶增大至5.0*3.6cm。评效：PD。
PFS4：8个月。
05
后续调节及随访：
2024年3月9日，给予“维迪西妥单抗+纳武利尤单抗”调节，但执续PD。
2024年6月13日，于外院行钇90调节。
2024年7月15日至2024年10月1日，接管“呋喹替尼+伊立替康”调节，C3后评效SD，后续督察呋喹替尼调节。2025年2月，出现肾上腺滚动评效PD。
2025年2月，脱手接管“卡度尼利单抗+伊立替康脂质体”调节于今。
总结
在中国胃癌患者中，HER2阳性占比约12%-18%，这类肿瘤具有恶性进度高、预后差的特质[2]。尽管曲妥珠单抗集合化疗显贵改善了一线调节结局，但后线调节的采选仍然有限，患者中位总生涯期（OS）多不及12个月[3]，这突显了临床调节的热切需求。本文两例患者的诊疗历程，既揭示了HER2阳性晚期胃癌的调节窘境，也展现了新式抗体偶联药物（ADC）在HER2阳性晚期胃癌后线调节中的价值。
从调节旅途来看，两例患者在一线调节阶段均接管了包含免疫查验点阻碍剂的集合决策，但令东谈主深想的是，两例患者均在7个月傍边出现肺、肝等部位的滚动。通过对患者生物绚丽物的潜入分析，咱们发现这可能与HER2高抒发（3+）情状密切关联。磋议标明，HER2过抒发可能通过激活PI3K-AKT-mTOR信号通路，在肿瘤微环境中变成免疫阻碍情状[4]。此外，两例患者的PD-L1抒发水平王人较低（病例1原发灶CPS<1/滚动灶CPS=2；病例2 CPS=2），且pMMR，这些特征进一步限度了免疫调节的获益空间[5-6]。
在免疫调节施展后，两例患者后续尝试了多种调节决策但疗效均不睬想。在四线调节中，两例患者转而接管新一代HER2靶向ADC调节，王人取得了令东谈主荧惑的疗效。病例1的肝脏滚动灶执续削弱，PFS已高出7个月且仍在执续；病例2的肝滚动灶最大削弱幅度高出50%，PFS达到8个月。这些疗效已矣与DESTINY-Gastric01磋议的大流派据高度吻合[7]，该磋议透露在既往接管过多线调节的患者中，德曲妥珠单抗调节的客不雅缓解率（ORR）达到51.3%，中位PFS为5.6个月，中位总生涯期（OS）达到12.5个月。格外值得留神的是，咱们的病例透清楚更优的生涯获益，这可能获利于多个要道身分：患者相对年青（别离为39和36岁）、体能情状邃密、调节经过中实施了精确的剂量调整（如病例2从启动5.4mg/kg严慎爬坡至6.4mg/kg）以及德曲妥珠单抗特有的可裂解贯穿子杀青了高达8:1的药物抗体比（DAR）和“旁不雅者效应”等专有上风[8-10]，在这两个病例中，也从临床上证据了德曲妥珠单抗机制的专有上风。
从临床执行的角度潜入分析，这些病例给咱们带来了诸多启示。起初，必须怜爱生物绚丽物的全面评估，在制定调节决策时要概括谈判HER2情状、PD-L1 CPS评分以及MMR情状等多重身分。关于HER2阳性同期PD-L1低抒发的患者，应幸免过度依赖免疫调节。其次，药物的安全性贬责相通至关要紧，临床需密切监测每个药物可能发生的不良反映，并在早期干与中均衡风险与获益。病例1患者在调节经过中因免疫关联性肺炎、Ⅳ度骨髓阻碍及严重泻肚等问题屡次中断调节，而德曲妥珠单抗调节时期则未出现严重不良反映。病例2患者也因发生低血压、休克等问题，在德曲妥珠单抗调节之初，就左证患者耐受性调整给药剂量，这种个体化调节战术的实施，王人可能对最终疗效产生要紧影响。
此外，刻下病例中德曲妥珠单抗在四线调节展现的显贵生涯获益，领导其向更前哨调节鼓舞的遒劲远景。DESTINY-Gastric03/04等磋议正在探索德曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线及二线调节中的价值，若其疗效与安全性在前哨调节中得到进一步考证，可能从根蒂上重塑HER2阳性晚期胃癌的调节花样。举例，在HER2阳性晚期乳腺癌规模，德曲妥珠单抗已通过DESTINY-Breast03磋议到手杀青从后线到二线的跨越，显贵蔓延患者PFS并成为尺度调节。类比这一到手申饬，劝诱本病例中年青患者对德曲妥珠单抗的邃密应酬，咱们多情理接洽：在疾病更早阶段（如一、二线调节）探索更低毒性的德曲妥珠单抗与化疗或免疫调节的集合决策，可能杀青更深的肿瘤缓解、更长的生涯获益，以至为部分患者创造根治性手术契机。将来，跟着药物可及性的提高和精确分层战术的完善，德曲妥珠单抗或将从“后线赞助”转向“全程护航”，推动HER2阳性晚期胃癌向慢性病贬责模式的篡改，最终杀青患者生涯质料与生涯期的双重提高。
科室先容
自如军总病院第四医学中心 肿瘤学部派驻第四医学中心肿瘤内科
肿瘤学部派驻第四医学中心肿瘤内科，科室设立二十多年，现存高职大众7东谈主，着名大众2东谈主，专科时间东谈主员40余东谈主。是博士硕士学位授予点。擅长恶性肿瘤的概括调节，变成个体化调节的概括诊疗体系。连年来在肿瘤顺次调节的基础上，开展了一系各国内起初水平的个体化调节肿瘤的新时间。在肺癌、消化谈肿瘤、乳腺癌、恶性玄色素肿瘤等瘤种诊治处于国内起初。开展高通量基因测序，领导精确分子靶向和免疫查验点阻碍剂调节肿瘤。抗血管生成疗法在抗肿瘤中的多种应用。创造性地开展了肿瘤“表不雅遗传学”调节肿瘤。倡导并积极践行乳腺癌全程贬责新理念。怜爱肿瘤的神态康复和舒徐调节。领有先进直线加快器Infinity,开展各类实体瘤的精确放疗。热疗机支配热生物效应杀伤肿瘤，始创了抗肿瘤绿色疗法。可行CT劝诱下穿刺活检及局部调节。科室承担二十余项国度、省部级要点课题，累计经费四千余万元。累计发表SCI等论文300余篇，获取国度发明专利及实用新式专利多项，2009年、2015年获部队科技高出二等奖、2008、2014年获自如军总病院医疗遵循一等奖、2009、2014年获304临床部医疗遵循一等奖、2005、2006年参与获取技高出二等奖、北京科学时间二等奖。
河南省东谈主民病院消化科
河南省东谈主民病院消化科现存各级时间东谈主员124余东谈主，其中大夫56名，主任医师16东谈主，副主任医师8东谈主，博士13东谈主，硕士40东谈主，留学回国东谈主员10东谈主，博士磋议生导师2东谈主，硕士磋议生导师8东谈主。1996年被国度卫生部细则为消化专科临床药理基地，1999年被卫生厅批准为河南省临床医学要点专科，2007年被卫生部批准设立消化内镜诊疗时间培训基地，2008年被卫生厅批准为河南省消化内镜诊疗中心，2009年被科技厅认定为河南省科技立异团队，2010年被中华医学会和中国医师协会定名为国度消化能源疾病磋议中心，2010年被郑州大学授予博士学科点，2011年被卫生厅批准设立河南省消化病诊治中心。2016年：吴阶平医学基金会垄断”健康中国-肝胆病防治”活动授予宇宙肝胆病防治时间示范基地，2016年景为中国早期胃癌筛查磋议协同采集协助中心。
消化内科现在设有门诊，病房，内镜诊治中心(胃镜室、肠镜室、ERCP室、胶囊内镜室)，内镜老师模子中心，东谈主工肝调节室，肝纤维化无创诊断室，药物临床检会室。病房现设3个病区，床位310张，分4个亚专科（食管、胃肠疾病，肝病，胆胰疾病，消化谈肿瘤概括），年门诊量15万余东谈主次，年收治病东谈主9000余东谈主次，消化内镜查验与调节55000例次。配备有各式先进的电子食管、胃、十二指肠镜，鼻内镜、电子结肠镜、电子小肠镜、胶囊内镜(含磁控胶囊内镜)、超声内镜、东谈主工肝等拓荒。现在开展胃肠谈疾病和肝、胆、胰腺疾病调节，以及消化内镜诊断和镜下调节（消化谈早癌ESD书，ERCP关联时间，食管胃底静脉曲张ESVD, 圣洁内镜关联时间等），举座时间水平处于省内起初，国内先进水平，近5年来，发表著述70余篇，中华中枢18篇，SCI 13篇，苦求国度当然科学基金4项，省级、厅级课题13项，承担药物临床检会6项，获省级及厅级科技高出奖6项，获国度新式时间专利1项。
多年来，我科一直承担全省消化病和消化内镜额外东谈主才的培养教训任务，为我省运输了一精深及格的消化专科医护责任主谈主员；同期承担高档医学院校见习、实习大夫教训任务，承担山东大学临床医学院、郑州大学医学院、新乡医学院、长治医学院、河南员工医学院的临床教训任务。
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参考文件：
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谜底：ABC
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