本文来自微信公众号：氨基不雅察迪士尼时时彩彩乐园，作家：武月‍‍，题图来自：AI生成

2024年，K药以294.82亿好意思元销售额，险胜司好意思格鲁肽的292.96亿好意思元，“药王”光环之下感触万千。

靠近专利绝壁，默沙东早已布局组合拳，除了适当症、调和有筹画的拓展，皮下打针剂型也被视为关键棋子之一。K药化合物专利将在2028年失效，贫穷通过皮下制剂完了迭代英勇。

昨年11月19日，默沙东公布皮下打针剂MK-3475A调养滚动性关键性三期MK-3475A-D77的成果，其疗效不劣于静脉打针，且给药时间短至2-3分钟，患者驯从性大幅升迁。

默沙东依然提交了上市请求，那时，其说法是，瞻望该陶冶将扶植所有的适当症。这关于K药来说，不仅会带来销售额的升迁，还有可能带来专利期延伸。

然则，这场“续命”野心却突遭狙击。透明质酸酶时刻霸主Halozyme以专利侵权为由发难，要求默沙东支付3%-7%特准权使用费，不然将请求禁令，不容默沙东销售K药皮下制剂。

而在此之前，O药的皮下打针剂型依然先一步得到FDA批准，Opdivo Qvantig（nivolumab加透明质酸酶）用于所有已批准的适当症，成为天下首个获批的皮下打针PD-1单抗。

OK之战再度打响。

这一次，K药能否再次献艺青出于蓝，大致要取决于这场专利纠纷了。

一、为什么要卷皮下剂型

谜底很浅易。

关于患者来说，这能极大提高驯从性。在安全性以及有用性数据和静脉打针制剂相反不大的情况下，皮下打针将大幅裁减由静脉打针导致的漫长的给药时间。传统静脉打针需30-90分钟，而皮下打针最快仅需2-3分钟，以至不错脱离病院场景居家使用。

关于药企来说，设立皮下打针剂型还有可能有用延伸药物专利。典型如罗氏。其采选皮下制剂替代的计谋，设立了利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物（利妥昔Hycela），将利妥昔Hycela专利保护期至少延伸至2030年；还有曲妥珠单抗皮下打针剂 Herceptin Hylecta和曲妥珠+帕妥珠复方皮下制剂Phesgo，其中Phesgo自上市以来也保握着增长态势。

从历史程度来看，PD-1从静脉打针卷到皮下打针亦然势必。跟着K药和O药专利到期日越来越近，默沙东和BMS势必会使出周身解数守住天下市集上风。

而早在2021年，康宁杰瑞的皮下打针PD-L1药物恩沃利单抗在国内获批上市，尽管有驯从性和先发上风，但买卖化进展平平，2024年上半年销售收入仅为9060万元，同比下滑22.54%。

虽然，无论是适当症数目照旧买卖化实力，康宁杰瑞理会无法与MNC比较。而在MNC阵营中，罗氏的阿替利珠单抗皮下打针剂型依然得到批准上市，2024年底，O药也成为了天下首个获批的皮下打针PD-1单抗。

在被K药压制了多年之后，BMS在O药皮下制剂的激动层面上，终于反超了K药一个身位。

除此除外，恒瑞医药、百济神州、君实生物等PD-(L)1玩家均有对此布局。从这极少来看，PD-1皮下制剂的竞争也在天下扩张，往日这一限制竞争思必亦然一派红海。

这种情况下，时间窗口又变得紧要起来。不烦扰的是，K药的皮下制剂却在请求上市的关隘，被Halozyme这家公司发起了专利狙击。

二、K药被狙击

在PD-1专利这条路上，没东说念主能刚得过BMS和小野制药。就连默沙东流程反抗之后，也只可妥协，交提成。生物相同药更多照旧在头仇敌K药层面，下著作。

但是，在皮下制剂限制，却有了其他变数。

这还要从必须用到的一种物资，透明质酸酶提及。

皮下打针制剂设立的关键难点是给药体积松手所带来的挑战，由于要商酌打针速率、打针部位、个体患者特征（隐讳嗅觉明锐性）等多方面要素。而调养性抗体与透明质酸酶的复方制剂，能够匡助药企处置设立高浓度制剂的难题。

浅易来说，透明质酸酶不错显赫增多皮下给药的最大打针量，同期不错采选局部打针的表靠近透明质酸进行水解，从而裁减细胞间质粘性，完了凯旋给药。

现在，依然有多款含透明质酸酶的生物制剂获批上市，其中也不乏有因皮下制剂上市而加快居品放量的品种，比如达雷妥尤单抗。

狙击K药的Halozyme，不错说是皮下打针“卖水东说念主”，其发明透明质酸酶已有20多年，迪士尼彩乐园多家大药企与之配统一见效推动居品上市，包括罗氏、强生、BMS等，配合的居品包括前边提到的阿替利珠单抗皮下打针版、达雷妥尤单抗皮下打针版、利妥昔单抗皮下打针版、艾加莫德皮下打针版块以及刚刚上市的O药皮下打针版等。

跟着这些大单品的增长，Halozyme靠特准权使用费收入也大赚特赚，营收从2021年的1亿好意思元全部高潮至2024年10亿好意思元。

据Halozyme和强生的口径，皮下打针剂型加快了达雷妥尤单抗的放量。强生在2022年中的一场电话会上暗示，在好意思国、欧洲市集，达雷妥尤静脉打针到皮下打针的调和率辞别达到了85%、80%。

然则，默沙东却独辟门路，和绝大巨额公司采选Halozyme的透明质酸酶不同的是，其在2020年找到一家韩国公司Alteogen配合，将后者研发的重组透明质酸酶ALT-B4整合到K药的打针配方中。

Alteogen的透明质酸酶ALT-B4在朝生型的基础上进行了篡改，以提高其酶活性和热力学悠闲性，并采选了CHO细胞进行抒发。这一时刻扶植K药的给药口头从静脉输液优化为皮下打针，并将打针周期从每3周一次延伸至每6周一次。

而昨年10月，Halozyme推出了工程化篡改修饰的新式透明质酸酶Mdase。Halozyme称，Mdase的居品组合包括约100项专利，袒护酶的结构、药物寄递哄骗等，在欧洲的保护期限延伸至2032 年，在好意思国的保护期限延伸至2034年。

最紧要的是，Halozyme觉得其他设立修订透明质酸酶的公司，齐会侵略其专利，何况依然向默沙东提议挑战。

又一个如O药PD-1般的自大专利。

为此，默沙东公司依然向好意思国专利商标局提交请求，寻求对七项Mdase专利进行行政审查，质疑其专利的合感性和袒护鸿沟。该机构可能会在6月前决定是否受理此案。

不外，Halozyme觉得该案不会取得进展，因为其专利不会受到默沙东提议的质疑影响。

三、三种结局与一个警示

当前，韩国政局动荡不安，在野党和执政党斗得不可开交，在此关键时刻，韩方把电话打给了中国，传递的信号很明显：韩国的燃眉之急需要中国来帮着解。

基于对自己专利的自信，Halozyme提议了息争条目，要求默沙东按“里程碑+特准权使用费”模式配合，费率区间为3%-7%。

Halozyme暗示这是一个终点合理的区间。不然，其就会寻求诉讼请求禁令，不容默沙东销售皮下打针版K药。

关于Halozyme来说，K药无疑是一个比达雷妥尤单抗还要粗的大腿。

以其2024年295亿好意思元的销售额策画，即使皮下版块仅占30%份额，Halozyme也有可能得到腾贵的分红；要是达到达雷妥尤般80%的皮下份额，答复将更大。

因此，这是必须要狙击的对象。何况，其聘用了K药皮下打针版块请求上市的关键节点。

某种程度上，在O药跳动一步的情况下，皮下剂型能否营救药王于危机时刻，将很大程度上取决于这场专利纠纷的走向。

而这场博弈可能走向三种结局：

默沙东妥协，招待Halozyme提议的分红要求，或两边进一步协调销售分红。对默沙东来说，这能够幸免市集准入风险；

默沙东硬刚，若好意思国专利商标局受理默沙东的请求，两边可能堕入漫长诉讼拉锯阶段。参考默沙东与BMS的PD-1专利纠纷，耗时多年，这极有可能影响K药皮下制剂的上市；

默沙东见效，Alteogen的ALT-B4采选相反化序列，且未清晰于Halozzyme专利中。若默沙东能解释时刻零丁性，或可冲突顽固。虽然，这也可能影响到K药皮下制剂的上市节拍。

药王的皇冠，从不啻于疗效。

无论结局怎样，K药的处境再次为咱们揭示了一则鼎新药生涯限定，适当症拓展是根基，剂型优化是护城河，而专利布局则更需要全面统筹、防患于未然。

当癌症调养趋向慢性病管束，皮下制剂正在成为必争之地。Halozyme的狙击也让咱们看到，K药在靠近生物相同药的冲击、GLP-1药物的跨界挑战，以及自后者的头仇敌PK挑战除外的“另类”风险：

时刻卡位战中，绕开“卖水东说念主”有可能付出更高代价。

虽然，时刻过硬者，无惧这些困扰。

本文来自微信公众号：氨基不雅察，作家：武月‍‍

本本体为作家零丁不雅点，不代表虎嗅态度。未经允许不得转载，授权事宜请联系 [email protected]

本文来自虎嗅，原文联接：https://www.huxiu.com/article/4062550.html