▎药明康德本色团队裁剪
非小细胞肺癌（NSCLC）中间充质上皮退换因子（MET）畸形主要包括MET基因第14番外显子逾越突变（后简称“METex14跳突”）、MET基因扩增和MET卵白过抒发等。其中METex14跳突是NSCLC的原发致癌起初突变，在NSCLC患者中发生率约为0.9%~2.0%，主要见于老年患者，一线化疗和免疫调整的效果均不睬想，患者预后较差。
目下已获批的MET防止剂均为Ib类-TKIs药物 （根据结构组合的不同，MET-TKIs可分为I类、Ⅱ类和Ⅲ类，I类根据其与MET联结的特异性分为非采取性的Ia类和高采取性的Ib类） ，包括卡马替尼（capmatinib）、赛沃替尼（savolitinib）、 谷好意思替尼（gumarontinib）和特泊替尼（tepotinib），既往研究扫尾知道，关联药物算作 二线调整后患者的客不雅缓解率（ORR）在40.5%~66%、中位无进展生活期（PFS）在5.4~11.1个月。但 由于目下Ib类-TKIs药物的联结位点雷同，临床施行中仍需处置患者耐药后无法麇集用药的问题 。
而马刺虽然输了球，但他们的胜率依旧有五成，放在东部那是有机会冲击前六的，在西部就只能屈居第11位，附加赛明天就开打的话，文班亚马连个门票都捞不到。但事实上马刺和附加赛梯队只有一步之遥，从第八到第十的太阳、森林狼和勇士都是15胜14负的战绩，和马刺只有0.5个胜场差。而且马刺和掘金其实也就差了两个胜场，只要有球队一波连败或者一波连胜，局面很快就会再次打乱。从第五到第十一，7支球队开启了混战模式，在这场大逃杀中，谁又能笑到最后呢？
恩沙替尼（ensartinib）是一种新式Ia类MET-TKIs药物，可通过防止MET信号磷酸化，而施展出抗肿瘤活性。其已被好意思国FDA和中国国度药品监督管制局（NMPA）获批一线调整调整间变淋巴瘤激酶（ALK）重排NSCLC。在既往怜悯用药中，也不雅察到恩沙替尼对于METex14跳突阳性NSCLC患者的抗肿瘤活性。
近日，eClinicalMedicine发表了EMBRACE覆按研究扫尾，标明对于既往秉承过调整的METex14跳突阳性的肺癌患者，使用恩沙替尼可获取致密的抗肿瘤活性，ORR为53.3%、疾病限定率（DCR）为86.7%、中位PFS为6.0个月，安全性可控。
截图开头：eClinicalMedicine
该研究通信作家为浙江大学医学院从属第二病院李雯西宾和夏旸西宾，以及好意思国MD癌症中心乐秀宁西宾。药明康德本色团队特邀浙江大学医学院从属第二病院夏旸西宾深度解读该研究。
巨匠解读
药明康德本色团队：本次研究扫尾对于处置METex14跳突的NSCLC患者调整后耐药问题有何参考价值？
夏旸西宾：目下靶向MET的调整，其主要的研发想路都集在Ib类采取性酪氨酸激酶防止剂上，合座而言展现出了较好的疗效。但这些药物结构雷同，联结的模式相仿，导致在耐药后使用同类药物克服耐药的可能性不大。同期，需要和蔼患者可能出现的水肿等不良反馈。METex14跳突更多发生于乐龄患者，是以合座对副反馈的耐受性较差。综上，亟需斥地一些结构不同的MET-TKI，来完善MET靶向调整鸿沟。
基于此，咱们团队前期的职责和蔼了恩沙替尼这么一个Ia类的MET-TKI，比较于Ib类MET-TKI，它呈现一个多靶点防止的活性，这也顺应咱们传统对恩沙替尼算作一个二代ALK防止剂的判辨。咱们团队围绕恩沙替尼和MET这一个鸿沟开展研究依然有5年之久：咱们前期提供了一系列临床前字据，阐发恩沙替尼对于MET畸形的细胞和类器官具有致密的活性；团队也斥地了怜悯给药的队伍，发现合座的疾病限定率是94%，客不雅有用率是67%，展现出了值得期待的活性；在此基础上，咱们团队的EMBRACE研究更进一步的阐发了恩沙替尼在METex14跳突中的致密活性，疾病限定率是86.7%，客不雅缓解率是53.3%。
我想，咱们团队的职责进一步完善了MET变异的调合座系，优化了采取，为METex14跳突肺癌患者提供了更多的调整可能。
药明康德本色团队：若何看待野生型TP53患者的预后（ORR）优于突变型TP53这一扫尾？
夏旸西宾：对于共突变对靶向药物疗效的影响是一个迫切的话题，在EGFR突变的中，TP53突变会影响EGFR-TKI的疗效。在咱们团队的EMBARCE研究中也看到对于TP53突变型吞并METex14跳突的患者，合座的疗效要差于野生型TP53。在处置共突变对靶向药物调整影响方面，学术界从未罢手过 探索的脚步，当今的尝试更多都集在斡旋战略。对于MET突变患者，也不错模仿在EGFR突变患者中的奏凯熏陶 ，要冲破共突变的疗效瓶颈，斡旋是短期内最可行的战略 。当今有许多靶向MET的新采取，比如说EGFR-MET双抗，MET-ADC等，如若毒反作用 的问题不错处置，适应的斡旋大致率 是冲破现存疗效瓶颈的中枢战略。
药明康德本色团队：调整第4周时，ctDNA被满盈捣毁的患者ORR和中位PFS均高于其他患者，这对于临床施行有何参考价值？
夏旸西宾：这是一个十分理由的发现，咱们团队在EMBRACE研究中探索了恩沙替尼调整的生物象征物。通过监测了调整前和调整4周患者ctDNA的水平，迪士尼彩乐园官网发现基线ctDNA阳性、调整4周被捣毁的患者合座的疗效是最好的，次之的是在基线和4周时ctDNA均为阴性的患者；相对来说，在第4周ctDNA无法捣毁的患者，从靶向调整中的获益是有限的。这么一个探索性至极给改日研发预测MET-TKI疗效的生物象征物提供了新想路。
药明康德本色团队：对于EMBRACE覆按，您团队后续计较开展哪些研究？
夏旸西宾：前期咱们团队主要和蔼了后线调整的患者，咱们下一步职责的主要观点是探索恩沙替尼在MET变异患者的一线疗效以及若何与现存Ia类MET-TKI进行序贯。一方面咱们但愿不错找到更高效低毒的前列调整战略，延迟患者生活；另一方面，咱们但愿能找到基于现存MET-TKI最好的序贯模式，从而为这类患者的调整提供多线采取参考。
研究简介
这是一项绽开标签、多中心、单臂临床覆按，纳入中国6家医学中心的成东说念主晚期/变嫌性NSCLC成东说念主患者31例。统共患者均顺应以下条目：1）捎带METex14且（EGFR）/ALK/ C-ros赘瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS1）基因为野生型，既往未秉承过MET-TKI调整；2）至少有一处可测量病灶；3）在秉承至少一个周期的铂类化疗和/或免疫调整经由中发生疾病进展，或是不耐受圭臬化疗决议；4）东部肿瘤配合组体能景象（ECOG PS）评分≤2分；5）预测生活期≥3个月。
顺应条目的患者将秉承恩沙替尼调整（逐日一次225 mg，麇集调整28天为一个周期），直到患者出现疾病进展、发生不能秉承的不良事件、患者决定退出研究、失访或示寂事件。1例患者因随访不法例而退出研究，最终30例患者被纳入本次分析。
中位随访时辰为9.2个月。研究东说念主员评估的ORR为53.3%（16/30）、DCR为86.7%（26/30）。统共患者中，80%的患者肿瘤松开，平均肿瘤最大径松开33 %。 用药后起效赶紧，中位起效时辰为0.93个月。截止2024年4月时，仍有5例达到疾病缓解且无病情进展的患者陆续秉承调整。合座中位PFS为6.0个月（95%CI：3.0~8.8个月）、中位握续缓解时辰（DoR）为7.9个月（95%CI：4.8~8.7个月）、中位OS为11.8个月（95%CI：7.1~16.5个月）。
此外，5例患者基线时存在脑变嫌，其中4例调整后获取部分缓解，中位PFS为9.5个月（95%CI：2.2~9.6个月）、DoR为8.5个月（95%CI：1.2~8.7个月）。 MET ex14常见的并发突变包括TP53、NF、MDM等。 研究发现，比较于野生型TP53患者61.9%的ORR，突变型TP53患者ORR更低（33.3%）。
研究东说念主员进一步分析了轮回肿瘤DNA（ctDNA）与调整结局的关联。ctDNA是肿瘤细胞主动分泌或在肿瘤细胞凋一火或坏死的经由中开释入轮回系统的DNA片断，会捎带开头于肿瘤细胞关联的遗传学特征，如基因突变、扩增或重排等，可算作肿瘤筛查、调整效果评估、预后风险分层等迫切盘算。基线时，29例患者提供了血液样本，15例患者检测到捎带有METex14跳突的ctDNA，其ORR和中位PFS诀别为53.3%（8/15）和3.7个月，未检测到的患者ORR和中位PFS诀别为57.1%（8/14）和6.0个月，两组间对比并无权臣互异（P=0.83）。
29例患者中，17例患者在调整第4周时提供了血液样本用于分析，扫尾知道，59%（10/17）患者ctDNA丰采着落，其中5例ctDNA被满盈捣毁。基线ctDNA阳性、第4周时ctDNA阴性的患者ORR高达80%，基线和第4周时ctDNA均为阴性的患者ORR为42.9%，而基线和第4周时ctDNA均为阳性的患者ORR仅为20%。
▲ctDNA满盈捣毁、ctDNA握续阴性和ctDNA握续阳性患者（从下到上）达到部分缓解（PR）、病情进展（PD）、病情巩固（SD）患者占比互异（图片开头：参考文件[1]）
这些患者的中位PFS与ORR扫尾访佛，ctDNA满盈捣毁、ctDNA握续阴性和ctDNA握续阳性患者的中位PFS诀别为9.5个月、5.9个月和2.2个月。在第4周时达到ctDNA满盈捣毁的患者中位PFS权臣高于其他患者（HR=0.28，95%CI：0.07~1.07，P=0.062）。
▲ctDNA满盈捣毁（蓝色虚线）、ctDNA握续阴性（红色实线）和ctDNA握续阳性患者（蓝色实线）中位PFS互异（图片开头：参考文件[1]）
安全性方面，30例患者均完成预设的调整，其中80%（24/30）的患者陈说了药物关联不良反馈，主要为皮疹、丙氨酸转氨酶升高、贫血、食欲减退等。在镌汰了患者用药剂量或停药后，统共患者出现的不良反馈均改善或消退。
著述默示，这是据作家团队所知的首个评估新式Ia型MET防止剂恩沙替尼的2期临床覆按。研究扫尾标明，在铂类化疗和/或免疫调整失败的局部晚期或变嫌性NSCLC患者而言，使用恩沙替尼后施展出具有但愿的抗肿瘤活性和可控的安全性特征，有望成为METex14跳突NSCLC患者的调整新采取。
巨匠简介
李雯 西宾
医学博士，主任大夫，西宾，博士生导师
★浙江大学求是特聘大夫
★Mayo Clinic博士后
★浙江大学呼吸疾病研究所长处
★浙江大学医学院从属第二病院呼吸与危重症医学科主任
★浙江省医学会呼吸系病分会主任委员
李雯西宾从事呼吸疾病发病机制及防治研究30余年，在慢阻肺、哮喘、肺部感染、肺部肿瘤等研究中取得多项革命性效果。在人人期刊发表SCI论文百余篇，其中以第一/通信作家（含共同）在AM J Resp Crit Care Med，Adv Sci，Eur Respir J，Thorax，Autophagy，Allergy，JBC等海外巨擘期刊发表SCI著述39篇。
夏旸副西宾
副主任大夫、副西宾、博士生导师
★中国大夫协会呼吸大夫分会青委
★中国临床肿瘤学会（CSCO）后生委员及非小细胞肺癌专委会委员
★海外肺癌研究会（IASLC）临床科学委员会委员
★浙江省医学会呼吸病分会委员
夏旸副西宾专注于肺癌的靶向及免疫调整鸿沟，以第一/通信作家（含共同）在Nat Rev Clin Oncol、Lancet Oncol、J Thorac Oncol、Cancer Commun、J Immunother Cancer、Cancer Lett、Hypertension等海外巨擘期刊发表研究论文50余篇。
乐秀宁西宾
好意思国MD Anderson癌症中心怀部/头颈部肿瘤内科 终生副西宾
★好意思国西南肿瘤配合组（SWOG）会员
★Cancer.Net（ASCO）磋议巨匠
★海外著明临床研究员和退换研究员
乐秀宁西宾在40多项临床覆按中担任主要研究者， 在N Engl J Med、Nature、Cancer Discov、J Clin Oncol、Cancer Cell等高影响力著明期刊上发表多达120篇肺癌关联论文。
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参考良友
[1] Yang Xia, Panwen Tian, Mo Zhou, et al. Ensartinib for advanced or metastatic non-small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations (EMBRACE): a multi-center, single-arm, phase 2 trial. February 12, 2025. DOI: 10.1016/j.eclinm.2025.103099
[2] Xia Y, Jin R, Li M, et al. Potent antitumor activity of ensartinib in MET exon 14 skipping-mutated non-small cell lung cancer. Cancer Lett. 2023 May 1;561:216140.
[3]中国抗癌协会肿瘤象征专科委员会,步宏,邢金良,等.ctDNA高通量测序临床施行巨匠共鸣(2022年版)[J].中国癌症防治杂志, 2022(3)：14.
[4] 中国老年保健协会肺癌专科委员会. MET 14外显子逾越突变NSCLC靶向调整巨匠共鸣[J]. 中国肺癌杂志,2023,26(6):416-428. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.102.19.
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